L’emergenza pandemica ha impattato sotto molti aspetti la produzione farmaceutica, mettendo in luce punti di forza e anche di debolezza, evidenziando quali sono le sfide del prossimo futuro.

Due fra queste sono gli argomenti della Sessione del 10 giugno del Simposio AFI 2021 Produzione API: Aspetti rilevanti per una gestione strategica e operativa.

La prima è l’importanza della produzione dei principi attivi (API) nell’ambito della strategia farmaceutica europea, mentre la seconda è la gestione della produzione (e di tutti gli adempimenti ad essa connessi) in una situazione di crisi.

Aschimfarma e la produzione di principi attivi

La produzione di principi attivi è un campo strategico, che potrebbe avere, a causa dei recenti fatti, un grande sviluppo dei prossimi anni.

Intorno a questo principio Paolo Russolo, Presidente Aschimfarma, apre i lavori di questa sessione del Simposio AFI 2021.

Aschimfarma raggruppa 48 imprese italiane e multinazionali, che generano un fatturato di 2 miliardi di euro e sono impegnate nella produzione di principi attivi attraverso processi industriali caratterizzati da elevato contenuto tecnologico. In questo settore l’Italia detiene una posizione di primo piano nel mercato mondiale ed esporta oltre l’85% della sua produzione in più di 90 Paesi.

La strategia farmaceutica europea

In un quadro come quello descritto, i produttori di principi attivi si trovano in posizione chiave per assicurare la disponibilità di medicinali e contrastare il fenomeno delle carenze.

Tuttavia, la concorrenza dei Paesi asiatici ha determinato, negli ultimi anni, un indebolimento della produzione di principi attivi in Europa e una crescente dipendenza nell’ottenimento del farmaco finito.

Mentre in passato il ruolo dell’Europa nella produzione di medicinali era centrale a livello globale, oggi la supply chain europea dipende per più del 74% dalle forniture provenienti dall’Asia. Numeri che hanno esposto l’UE a notevoli rischi, in particolare nelle prime, convulse fasi della pandemia.

La strategia farmaceutica europea individua fra gli obiettivi chiave la costruzione di un’autonomia per l’industria healthcare. Per favorire il raggiungimento di questo scopo, la Commissione ha lanciato un’iniziativa di approfondimento mirata all’identificazione delle cause della vulnerabilità della supply chain farmaceutica e alla proposta di soluzioni per aumentarne la resilienza.

Il reshoring di farmaci e principi attivi in Italia

Secondo Aschimfarma l’autonomia sanitaria europea “dipenderà in gran parte dalla sua capacità di mantenere e sviluppare la sua base industriale esistente, nonché di investire in tecnologie innovative e sostenibili”. Ed è in quest’ottica che, insieme alle altre grandi associazioni della supply chain italiana (Egualia e Farmindustria), ha presentato il Progetto per il reshoring di farmaci e principi attivi farmaceutici in Italia coordinato dal Cluster ALISEI.

Nuovi adempimenti regolatori

Se, da un lato, l’urgenza di irrobustire questo settore sta diventando sempre più intensa, dall’altro gli adempimenti normativi continuano ad aumentare.

I nuovi requisiti di gestione della qualità hanno comportato in molti casi una riorganizzazione delle modalità operative che ha impattato sulle strutture
produttive.
L’aspetto regolatorio principale, da questo punto di vista, è rappresentato dall’applicazione dell’analisi di rischio nella scelta delle idonee soluzioni impiantistiche, perché impone la valutazione sia di aspetti di qualità (impianti dedicati o multi-purpose) sia di aspetti di sicurezza (contenimento), soprattutto per quanto riguarda la produzione di principi attivi critici.

Produzione di principi attivi e analisi del rischio

Gli ultimi aggiornamenti normativi in materia di produzione di principi attivi hanno introdotto l’analisi del rischio nella gestione delle scelte impiantistiche.

Fra gli adempimenti del produttore, rientra anche la sottomissione al regolatore di documenti che attestino che la nuova produzione non impatta sulle produzioni già in essere e viceversa. Come spiega Luisa Torchio, membro della Commissione Qualità/Normative Aschimfarma, l’intento è quello di promuovere un equilibrio fra la produzioni già autorizzate e quelle di nuova autorizzazione.

L’analisi del rischio è regolamentata dal Decreto del Ministero della Salute del 28 maggio 2018, che ha abrogato il Decreto 27 maggio 1999, e riconosce nel Documento di Valutazione del Rischio il suo nucleo principale.

Il requisito speciale

La normativa ha anche introdotto il concetto di requisito speciale, una caratteristica associata al prodotto di cui si richiede l’autorizzazione. Il requisito speciale riguarda prodotti sterili, antibiotici, radiofarmaci, cellule vive, sostanze citotossiche o che sono associate a rischi particolari.

Per richiedere l’autorizzazione di una nuova officina di produzione di sostanze attive sterili, biologiche o derivanti da tessuti, organi o fluidi umani e animali (anche a scopo di sperimentazione clinica), il produttore deve presentare istanza di attivazione compilando un modello diverso (il Modello 392/01) ed inviare la documentazione richiesta elencata nel modulo stesso, oltre al Modello 031/04.

Il risk assessment per la produzione di principi attivi critici

Per questi prodotti critici, il risk assessment deve essere presentato per intero, non in modalità summary (come richiesto per le sostanze che non rientrano nella categoria) e deve essere redatto dalla Persona Qualificata.

Devono essere considerati tutti i fattori di rischio che possono essere presenti:

  • solubilità
  • profilo di impurezze
  • tipologia di reagenti che si devono impiegare
  • caratteristiche dell’impianto
  • attività farmacologica
  • profilo tossicologico
  • forma farmaceutica e via di somministrazione
  • dosaggio
  • usi terapeutici particolari (ad esempio se è per uso pediatrico)
  • requisiti speciali
  • altri parametri (come la sicurezza degli operatori ed il rischio ambientale.

La definizione del profilo tossicologico

Il profilo tossicologico viene definito dal concetto di Permitted Daily Exposure (PDE), un parametro nato per quantificare il livello di sicurezza degli operatori impegnati nella produzione, ma che è poi diventato un criterio importante per stabilire il rischio associato alla molecola.

Quanto più il suo valore è basso, tanto più il rischio associato alla molecola è alto e potrebbe essere chiesta una documentazione aggiuntiva.

Il profilo tossicologico viene definito da un tossicologo.

La scelta dell’impianto

L’esito della valutazione di rischio stabilisce se il prodotto è adeguato ad essere fabbricato in un impianto multipurpose (perché l’equilibrio cui sopra si accennava viene rispettato) o se è necessaria una produzione in impianto o linea dedicata.

Naturalmente, i vincoli imposti dalla normativa ai requisiti speciali di principi attivi non ancora autorizzati sono superiori a quelli già autorizzati.

Circostanze eccezionali richiedono misure eccezionali

L’emergenza COVID-19 ha rappresentato una grande sfida per le agenzie regolatorie.

A fronte delle limitazioni imposte dalla pandemia, le autorità sanitarie hanno previsto modalità di ispezione da remoto, che hanno permesso di proseguire le attività di controllo per tutelare l’attività produttiva e distributiva dei farmaci e ottemperato alle istanze di protezione della salute pubblica.

Flessibilità regolatorie

Per gestire le fasi critiche della pandemia, le agenzie del farmaco hanno riconosciuto la necessità di una certa flessibilità regolatoria che non inficiasse gli standard di efficacia, sicurezza e qualità dei medicinali. Ne parla, nel corso della sessione sulla produzione di principi attivi del Simposio AFI 2021, Marisa Delbò (AIFA).

Nella nota Questions and answers on regulatory expectations for medicinal products for human use during the COVID-19 pandemic pubblicata il 10 aprile 2020 compaiono numerose flessibilità regolatorie. Fra queste, l’estensione automatica della validità dei certificati GMP fino al 2021, che rimanda le ispezioni in loco salvo casi eccezionali.

Lo stesso documento ha anche introdotto il concetto di distant assessment.

Cosa si intende per distant assessment

Il distant assessment consiste nella valutazione della compliance di un sito produttivo ai principi GMP/GDP senza che gli ispettori siano fisicamente presenti nel sito dove l’ispezione avverrebbe normalmente.

Teoricamente potrebbe essere applicato in tutti i siti, ma effettivamente viene applicato solo nel caso di produzioni semplici e, in ogni caso, l’ispezione in loco viene solo rimandata a quando la pandemia sarà terminata.

Le ispezioni da remoto hanno gradualmente attuato la linea guida di EMA: dapprima prevedendo solo la presentazione della documentazione, per poi aggiungere il tour virtuale, fino al distant assessment vero e proprio.

Quando può essere accordato il distant assessment

Nella fase di pre-valutazione si stabilisce se il singolo caso è appropriato per l’esecuzione del distant assessment.

Marisa Delbò ricorda quali sono i parametri valutati in questa fase: fattori come la criticità del prodotto fabbricato, la complessità del sito ed il livello di rischio delle attività, la tipologia del prodotto e l’eventuale rischio di carenze cui è soggetto. Ma anche aspetti riguardanti il sito produttivo, come la sua storia ispettiva precedente, il numero e il livello delle deviazioni rilevate, eventuali richiami o reclami per il mancato rispetto delle GMP, la trasmissione di informazioni scorrette all’agenzia.

E fattori inerenti più da vicino le modalità di realizzazione dell’ispezione, come il fatto che la compliance possa essere verificata in maniera efficiente da remoto, soprattutto se il sito produttivo si trova all’estero.

La presenza di un verbale dell’ispezione condotta da un’altra agenzia regolatoria con cui esistono accordi di mutuo riconoscimento (come FDA o Health Canada) viene valutata.

Gli adempimenti per il distant assessment

Se il sito è adeguato all’ispezione da remoto, viene richiesta la sottomissione di una documentazione all’azienda.

Si invia, quindi, comunicazione al produttore in cui viene richiesta disponibilità al distant assessment e, in caso di risposta positiva, l’invio della documentazione pre-ispettiva non spedita precedentemente.

Viene quindi comunicata la data di ispezione.

Al termine dell’ispezione da remoto, il team ispettivo può comunque concludere che vi è necessità di un’ispezione in loco.

Le sfide per l’ispezione da remoto

Come precisato dalla dottoressa Delbò, le principali sfide riguardano le problematiche di comunicazione digitale.

Occorre verificare che la connessione sia stabile e condotta mediante piattaforme digitali sicure e che gli operatori siano qualificati per utilizzarle.

Inoltre, deve essere organizzata la modalità di scambio dei documenti.

Fra i limiti maggiori imposti dall’ispezione da remoto, l’impossibilità di percepire gli odori, che possono supportare nel riconoscimento di processi produttivi potenzialmente a rischio. E l’impossibilità di interpretare il linguaggio del corpo: il fatto che non sempre si possano vedere gli interlocutori in viso è certamente un aspetto penalizzante.

Esistono, poi, problematiche connesse alla distanza, se il sito produttivo è localizzato all’estero. La presenza di un fuso orario importante può costringere a videocall fissate ad orari improbabili, in lingua diversa.

Questi aspetti possono prolungare significativamente la durata di un’ispezione, che può arrivare a protrarsi anche per 3-4 mesi, molto più di un assessment in loco.

Le ispezioni da remoto di AIFA

Da marzo 2020, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha condotto 16 distant assessment, tutti su officine a rischio medio-basso (produzioni non critiche) o officine per la produzione di sostanze utilizzate per l’emergenza COVID-19.

Tutte le ispezioni hanno avuto esito positivo, eccetto una rinuncia dell’azienda (5 ispezioni sono attualmente in stato di follow-up).